肺癌是目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]，其治疗一直是临床难题。越来越多的分子靶向药物的问世为肺癌的治疗提供了新思路，其中奥希替尼是具有代表性的表皮生长因子受体（EGFR）受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。奥希替尼作为第三代TKI药物，可选择性抑制EGFR敏感突变和EGFR耐药突变，而对野生型EGFR活性较低[2]。编码EGFR激酶结构域的基因位于外显子18-24，非小细胞肺癌（）患者的EGFR突变主要发生在外显子18-21[3]，分为敏感突变和罕见突变. EGFR-TKI 对常见 EGFR 突变的疗效已得到认可，但对罕见 EGFR 突变的疗效研究较少。本文介绍了第三代TKI奥希替尼，并介绍了其在EGFR敏感突变和罕见突变方面的研究进展。

01、EGFR敏感和罕见突变

1.1 个敏感突变和

EGFR 敏感突变和点突变最为常见，占所有 EGFR 突变的 80% 至 90% [4,5]。指表达蛋白中746-752位氨基酸残基的框内缺失，突变为单核苷酸取代，在密码子858处用精氨酸取代亮氨酸[6]。在肺癌的发生发展过程中，突变和突变可使EGFR激酶活化成为主导状态，影响其下游的前细胞存活和凋亡活性[7]。虽然两者都是EGFR敏感突变，但由于突变区域不同，它们的分子结构也不同。突变区域决定了它的酶活性和对 TKI 的敏感性。突变位点位于C-lobe的激活环（A-loop）中，远离ATP结合位点，而突变发生在 ATP 结合位点 [2]。这种突变使酶比 . 它与 TKI 药物结合更紧密，与 TKI 药物结合松散[8]。TKI主要抑制细胞下游ERK1/2通路和AKT通路[9]，使细胞主要停留在G1期，而细胞主要停留在G2期，说明TKI对细胞的抑制程度为穷人[10]；通过上调-通路，可提高细胞侵袭能力，促进恶性胸腔积液的形成，影响预后[11]。并存突变的患者比例较高，疗效也较差[12]；对于具有敏感突变的患者，其肿瘤突变负荷（TMB）与预后密切相关，高TMB人群预后较差。患者的TMB明显高于患者，提示患者预后较差[13]。

因此，TKI和突变亚群具有特定的作用机制，在分子结构、对TKI的反应、耐药机制、联合突变、TMB值等方面存在显着差异，是疗效差异的原因。

1.2 罕见的 EGFR 点突变，，

罕见突变是指EGFR基因激酶结构域中18-21外显子的一组不同突变，占所有EGFR突变的10%-20%[14]。除外显子 20 插入突变外，密码子 G719、L861 和 S768 的罕见突变最为常见[15]。点突变占 EGFR 突变肿瘤的 2% 至 5%。该突变导致 EGFR 外显子 18 中的甘氨酸（ 719 ）被丙氨酸（ ）或半胱氨酸（ ）和丝氨酸（ ）取代。突变可以单独发生，也可以与其他罕见突变（例如 或 ）发生复合突变。点突变占1.5%~3%，点突变约占2%~3%[16]。

1.3 个外显子 20 插入突变

其中，5%-10%的EGFR突变位于EGFR外显子20，其中外显子20（exon）最为常见，占EGFR突变的4%-10%[17]。位置不同。外显子 20 后端的插入（A767-C775） 与 EGFR-TKI 抗性相关，前端插入（E762-Y764） 对 EGFR-TKI 敏感 [18]）也解释了美国国家综合癌症网络（NCCN）指南没有将外显子20确定为完全耐药的原因，外显子20一直是临床上难突变的类型，而一、二代EGFR-TKI疗效有限，患者的生存获益远小于其他 EGFR 突变类型 [19]。

1.正面和负面

数据显示，外显子20上的点突变是一、第二代EGFR-TKI最常见的耐药机制，这种突变在约60%的患者疾病进展（PD）时可检测到[ 20]。利用组织测试作为广泛认可的黄金标准。血浆检测的灵敏度为组织检测的 51%，假阴性率高[21]。研究表明，血浆检测和组织检测阳性的患者在接受奥希替尼治疗后疗效相近，血浆检测阴性的患者建议再次检测以避免假阴性。

02、奥希替尼治疗EGFR突变

2.1敏感突变伴脑转移的一线治疗

奥希替尼通过与 EGFR 激酶结构域的 ATP 结合结构域的半胱氨酸 797 残基不可逆共价结合来抑制其下游信号通路，从而抑制肿瘤增殖 [6]。临床数据证明，EGFR-TKI单药治疗对突变和突变有不同的作用。根据研究结果，人群中一线使用奥希替尼的中位无进展生存期（PFS）时间可达21.4个月，人群中的中位PFS时间仅为14.4 个月，总生存期（OS）没有显着的获益趋势。从安全性的角度来看，奥希替尼的不良事件少于第二代 EGFR-TKI [22,23]。目前，奥希替尼已被国内外批准作为EGFR突变阳性晚期的一线治疗药物。因此，对于患者，尤其是脑转移患者，奥希替尼可能是首选的治疗选择 [24]。

2.2 罕见突变治疗新突破

，并且是 3 种最常见的罕见突变类型。目前大多数EGFR-TKI相关的临床试验很少包括EGFR-rare患者，而第二代EGFR-TKI阿法替尼治疗罕见突变的研究相对较多。Yang等[25]在LUX-、3、6系列试验中发现，阿法替尼单独或联合治疗外显子18突变、外显子21突变或外显子20突变的患者突变，总反应率 (ORR) 分别为 77.8%、56% 和 100%。PFS 周期分别为 13.8、8.2 和 14.7 个月。这些数据为阿法替尼治疗罕见突变提供了一些证据。

弗洛克等人。[15] 对传统细胞系以及患者来源的细胞系进行了药效学实验，观察到奥希替尼可以影响 EGFR 细胞中的 EGFR 磷酸化；和其他突变。结果显示，奥希替尼在给药后2 h几乎被完全抑制，同时其磷酸化下游产物（如pAkt、pERK和pS6）的表达也受到抑制，两者均呈浓度依赖性。利用EGFR/rare双突变肺癌患者的肿瘤组织建立小鼠皮下PDX模型，造模成功后，小鼠每天口服25mg/kg奥希替尼药物（此浓度与临床相当至批准的 80 毫克剂量），而另一组小鼠每天口服7.5 mg/kg阿法替尼作为单药（这个浓度在临床上相当于批准的80 mg剂量和批准的40 mg剂量），肿瘤的变化连续给药14天后观察长度和直径。结果显示，奥希替尼组小鼠的肿瘤生长被完全抑制，肿瘤体积缩小，即抑制率超过100%；阿法替尼组小鼠的肿瘤抑制率为58%。同时，两组小鼠体重均无明显下降，说明在此浓度下，两种药物均未表现出毒性。PDX模型的体内实验数据表明，

KCSG-LU15-09 研究发现，奥希替尼在罕见的 EGFR 突变患者中表现出良好的活性和可控的毒性。纳入研究的 36 名患者中，19 例发生突变，9 例发生突变，8 例发生突变，1 例发生突变，1 例发生突变，1 例外显子缺失，1 例外显子 20 发生外显子突变。22例患者接受奥希替尼作为一线治疗，11例患者接受奥希替尼作为二线治疗，3例患者接受三线治疗（所有患者均无TKI用药史）。结果显示，ORR为50%，疾病控制率（DCR）为89%，缓解持续时间（DOR）为11.2个月（1例患者的DOR为31个月），28患者有肿瘤。缩小。36 例患者的中位 PFS 时间为 8.2 个月，1 年 OS 率为 86%，18 个月的 OS 率为 56%。亚组分析显示，突变患者的ORR为78%，中位PFS时间为15.2个月。突变患者的 ORR 为 53%，中位 PFS 时间为 8.2 个月。突变患者的ORR为38%，中位PFS时间为12.3个月。入组时9例患者发生脑转移，4例患者因接受放射治疗而被排除在疗效评价之外；其余 5 名患者中，2 名颅内缓解，ORR 为 40%。在奥希替尼治疗 6 个月后，其中一名突变患者因颅内多处病变而完全消失。不同级别的不良事件是可控的[26]。中位 PFS 时间为 15.2 个月。突变患者的 ORR 为 53%，中位 PFS 时间为 8.2 个月。突变患者的ORR为38%，中位PFS时间为12.3个月。入组时9例患者发生脑转移，4例患者因接受放射治疗而被排除在疗效评价之外；其余 5 名患者中，2 名颅内缓解，ORR 为 40%。在奥希替尼治疗 6 个月后，其中一名突变患者因颅内多处病变而完全消失。不同级别的不良事件是可控的[26]。中位 PFS 时间为 15.2 个月。突变患者的 ORR 为 53%，中位 PFS 时间为 8.2 个月。突变患者的ORR为38%，中位PFS时间为12.3个月。入组时9例患者发生脑转移，4例患者因接受放射治疗而被排除在疗效评价之外；其余 5 名患者中，2 名颅内缓解，ORR 为 40%。在奥希替尼治疗 6 个月后，其中一名突变患者因颅内多处病变而完全消失。不同级别的不良事件是可控的[26]。入组时9例患者发生脑转移，4例患者因接受放射治疗而被排除在疗效评价之外；其余 5 名患者中，2 名颅内缓解，ORR 为 40%。在奥希替尼治疗 6 个月后，其中一名突变患者因颅内多处病变而完全消失。不同级别的不良事件是可控的[26]。入组时9例患者发生脑转移，4例患者因接受放射治疗而被排除在疗效评价之外；其余 5 名患者中，2 名颅内缓解，ORR 为 40%。在奥希替尼治疗 6 个月后，其中一名突变患者因颅内多处病变而完全消失。不同级别的不良事件是可控的[26]。

该研究证实了奥希替尼在罕见患者中的疗效。尽管数据量较小，但 ORR 和 PFS 时间的结果令人鼓舞，并为罕见突变人群提供了另一种治疗选择。

2.3 罕见的外显子 20 突变需要更多探索

体外和临床前动物研究表明，奥希替尼对 EGFR 外显子 20 突变具有抗肿瘤活性 [27]。目前美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的 一、 第二代 EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等）对 EGFR 外显子 20 突变低的 ORR 较好，约为 8% [28]。一项对三项LUX-Lung 2、3、6临床试验的分析显示，在600名接受阿法替尼一线治疗的患者中，75名患者出现EGFR罕见突变，其中23名为第20外显子突变。23例外显子20突变患者在阿法替尼一线治疗后ORR为8.7%，中位PFS时间为2.7个月，中位OS​​时间为9.2月，表明阿法替尼对外显子 20 突变的疗效有限 [25]。

[17]显示，奥希替尼对EGFR外显子20突变晚期患者的抗肿瘤活性有限，ORR仅为5%。2016-2018年荷兰4家医疗机构入组21例晚期外显子20突变患者（13例患者既往接受过铂类化疗，3例接受过第一代或第二代EGFR-TKI治疗），80 mg或每天一次接受 160 mg 奥希替尼。结果显示部分缓解（PR）1例，疾病稳定（SD）17例，PD3例，ORR仅为5%；中位 PFS 时间为 3.6 个月；并发 TP53 突变患者的 PFS 差异无统计学意义（P=0.937）；3 个月时 DCR 为 71%；中位 OS 时间为 8.7 个月。

此外，杨等人。[30]报道，在我国26个不同地区的99家医院就诊的165名晚期EGFR外显子20突变患者的样本中发现了39种不同的插入类型，其中最常见的占23%。基线时 23% 的患者存在脑转移。研究还发现，接受一线化疗的患者PFS时间为6.4个月，而一线EGFR-TKI治疗的PFS时间仅为2.9个月，差异为统计学显着（P

然而，韩国癌症研究小组（LU17-19） 多中心 II 期临床试验 [31]）旨在评估标准化疗失败后的奥希替尼（作为二线和后线治疗）。外显子突变患者的疗效。本研究入组15例EGFR外显子20突变患者接受奥希替尼治疗，其中3例接受二线治疗，12例接受三线及以上治疗，其中7例患者达到SD，3例EGFR外显子20突变M76< @6、A767 和未知基因座在数据截止时仍在接受奥希替尼（SD 时间 12、7、7 个月）。15例患者的中位PFS时间3.5个月（95% CI 1.6个月~未达到），中位OS​​未达到（1年OS率为56.3%), 6 个月时的 DCR 为 31.1%。[31] 本研究纳入的患者在晚期接受了奥希替尼治疗，80%的患者接受了三线及以上治疗。目前研究仍在进行中，值得关注其后续OS结果。Fang等[32]显示奥希替尼联合西妥昔单抗对20号EGFR外显子突变的患者有效。在该研究中，患者接受了 6 个周期的初始标准化疗（培美曲塞 + 卡铂 + 贝伐单抗），随后是培美曲塞 + 贝伐单抗维持治疗。如有进展改用奥希替尼联合西妥昔单抗治疗，原发肺肿瘤及转移灶缩小达到PR，患者PFS时间>5个月，

2.突变阴性耐药的新尝试

III 期临床研究包括 EGFR-TKI 治疗后发生突变的未接受化疗的患者。共有 419 名患者被随机分配到奥希替尼组或化疗组（培美曲塞 + 铂），分配比为 2:1，随后接受或不接受培美曲塞维持治疗。结果显示，奥希替尼组疗效显着优于化疗组，ORR分别为71%和31%，中位PFS时间分别为10.1个月和4.@分别 > 4 个月 (HR)。=0.32; 95%CI 0.21~0.49）。奥希替尼治疗显着延长了培美曲塞 + 铂组的 PFS 时间。在大多数患者接受第一代 EGFR-TKI 后，大脑是 PD 的常见部位 [33]。数据显示，奥希替尼在脑膜转移的非人类灵长类动物模型中显着可视化脑损伤，显示出其对血脑屏障的强烈渗透[34]。在亚组分析中，据报道，与化疗相比，奥希替尼具有更高的 CNS 反应率（70% vs. 31%）和更长的 CNS PFS（11.7 个月 vs 5.6 个月）。

对于继发性阴性的患者，研究表明奥希替尼疗效有限，因此上一代TKI耐药患者大多只能转为化疗。TREM研究证实了奥希替尼对阳性患者的疗效，在一些阴性患者中，奥希替尼也具有显着的临床活性。该研究包括在 EGFR-TKI 上取得进展（至少一次，无论阳性）的患者，每天服用 80 mg 奥希替尼，主要终点是 ORR。共纳入 199 名患者，120 名（60%）突变阳性，52 名（26%）阴性，27 名（14%）患者突变状态未知。所有患者的 ORR、PFS 和 OS 时间分别为 48%、8.9 个月和 17.9 个月，

03、总结

综上所述，奥希替尼不仅可用于EGFR敏感突变患者的一线治疗，还能显着延长患者的PFS期，对EGFR的罕见突变也有一定的疗效。在EGFR-TKI中，奥希替尼是第一个在一线治疗中取得阳性OS结果的药物。未来还需要更多的临床研究来证实其有效性，让更多的晚期EGFR突变患者获得更大的生存获益。

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