奥希替尼耐药后的治疗方案(最新版)

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通用名称:奥希替尼

产品名称:特蕾莎

全名:奥希替尼、特瑞莎、奥希替尼、泰瑞斯、

最近发现该平台的患者社区中有很多患者一直在询问:奥希替尼耐药该怎么办?的确,作为第三代EGFR靶向药物,奥希替尼难逃耐药的命运。奥希替尼耐药后的治疗对于延长随访生存获益非常重要。今天小编就给大家总结一下奥希替尼耐药机制和解决方案,希望能给患者和临床治疗带来一些思考。.

一、奥希替尼耐药机制

在处理奥希替尼耐药之前,首先要了解临床实践中使用奥希替尼的主要方式有两种:

疾病初诊时检测出EGFR敏感突变(/),首个治疗药物为奥希替尼,被称为奥希替尼的一线治疗。

在诊断出EGFR敏感突变的晚期肺癌后,第一代/第二代EGFR靶向药物如易瑞沙、特罗凯等首次被使用。发现耐药后,改用奥希替尼,称为奥西替尼。替尼的二线治疗。

既往研究发现,虽然不同线使用奥希替尼的耐药机制相似,但二线耐药相对复杂。

一线和二线都有相似的主要耐药机制,即 MET 扩增和 MET。

一线奥希替尼耐药后未发生的二次突变。

二线奥希替尼耐药的继发性基因改变,无论是原位EGFR还是其他基因的旁路激活,都是较为复杂的类型,甚至是多重并存。

二线奥希替尼耐药后,可能出现转化为小细胞肺癌和肺鳞癌的可能,发生率约为4%。

二、六种奥希替尼耐药策略

对奥希替尼耐药后,可先根据病情进展情况进行靶向治疗。

01 进展缓慢,局部治疗可以继续使用奥希替尼

研究表明,大多数最初对奥希替尼耐药的患者有孤立的进展,这些患者可以从继续服用 9291 的局部治疗中受益。因此,对于影像学进展缓慢的无症状耐药患者,不必急于换药。NCCN 指南建议具有以下三种情况的患者可以考虑根治性局部治疗(如立体定向放疗或手术),同时继续使用奥希替尼:

无症状进展;

有症状的脑转移瘤(配合脑转移瘤治疗,如全脑放疗、培美曲塞、替莫唑胺、鞘内注射等);有症状的全身(颅外)孤立性病变(转移

02基因检测发现耐药突变,靶向联合治疗

如果使用奥希替尼后身体发育迅速,请尽快进行基因检测,根据突变情况进行靶向靶向治疗。

1.单突变,使用第一代EGFR靶向药物

在奥希替尼一线使用中,耐药后一般不会出现突变,但会发现单突变,因为早期使用奥希替尼可以抑制突变的产生,避免其他突变并存。该位点的突变对第一代吉非替尼或厄洛替尼敏感,临床治疗相对容易。

2.带有 , 的顺式突变仍在调查中

并且同时发生,且位于同一染色体上,可用布加替尼联合西妥昔单抗()治疗,国内已有病例报道。

一名 62 岁女性肺腺癌患者,在化疗、吉非替尼和厄洛替尼耐药后,发生突变并接受奥希替尼治疗。8个月后再次进展,发现顺式突变,用布加替尼(90mg/天)和西妥昔单抗(/月),稳定控制。

3.反式突变,第一代第三代EGFR靶向药物

突变和突变同时出现,它们位于相反的染色体上。治疗方法是第一代TKI和第三代药物相结合。

真实案例介绍:上海胸科医院鲁顺教授在JTO杂志上发表了一个国内转化疗法案例。一名42岁女性肺腺癌患者经多线耐药(厄洛替尼、化疗)后,积极使用奥希替尼治疗。3年后出现耐药,共突变,反式结构,1代、3代联合贝伐单抗治疗8个月。

4.二次MET扩增,EGFR抑制剂MET抑制剂

无论是一线还是二线使用奥希替尼,MET扩增的比例大致相同,15%-20%。治疗我们可以使用目前的MET抑制剂对照。

例如,萨沃替尼联合奥希替尼,在一项1b期研究中,对于奥希替尼进展后ME​​T扩增阳性的患者,奥希替尼用于治疗萨沃替尼。ORR(客观缓解率)为 25%,DCR(疾病控制率)为 69%,中位 DOR(缓解持续时间)为 9.7 个月。

此外,还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功案例报告。

5.其他目标的二次突变

除MET扩增外,奥希替尼耐药后还会出现其他通路激活,可采用相应的联合治疗。一些文献报道有一定疗效。

6.二次EGFR点突变:可使用1/2代EGFR靶向药物

EGFR 靶点上的点突变可能继发于奥希替尼耐药。除了常见的点突变(上面提到的解决方案),还会有EGFR和等位基因突变。事实上,这些患者也可以使用1/2代EGFR-TKI来克服耐药性。过去有很多病例报道。点击以下链接了解详情。

03基因检测后未出现耐药靶点,可使用新的联合方案或安罗替尼

1.化疗第一结局,灵活用药,可穿插或尝试挑战奥希替尼

在没有可用的靶向药物的情况下,对奥希替尼耐药的患者理论上应该接受阳性结果的化疗。既往研究表明,化疗对已治疗阳性患者的有效率达31%,中位PFS为4.4个月。除常规化疗外,研究表明,干预治疗和再挑战(TKI耐药进展后与其他方案穿插,重复使用以前使用过的TKI)靶向药物的方法也具有一定的临床效果。

2.安罗替尼

安罗替尼是国产小分子多靶点TKI(靶向药)。在这项研究中,晚期疾病患者接受了安罗替尼三线及以上的治疗。在总体人群中,与安慰剂相比,安罗替尼将总生存期 (OS) 提高了 3.33 个月,9.63 个月 vs 6.30 个月。安罗替尼将 PFS 延长 3.67 个月,5.37 个月 vs 1.40 个月。亚组分析显示,EGFR 患者使用安罗替尼也获得了显着的 PFS 和 OS 益处。也加入了医保,可以报销。

3.不常规推荐免疫治疗,但可以联合化疗或筛选适合人群

对于 EGFR 突变的患者,不常规推荐使用 PD1/PDL1,因为该人群的免疫治疗效果低下,并且容易发展为超进展。然而,一些研究也发现,高 PDL1 表达和吸烟的 EGFR 突变患者是免疫受益组。总体而言,虽然不推荐对EGFR耐药患者进行PD-1/PD-L1单药治疗,但免疫联合化疗或抗血管生成药物在治疗EGFR耐药患者中也取得了较好的效果。

4.阿法替尼和西妥昔单抗

NCCN指南推荐阿法替尼联合西妥昔单抗可作为EGFR耐药的治疗方案。

5.奥希替尼用量:一般从80mg/天/天起

适用于无新靶点的患者,通过增加体内药物浓度来杀死肿瘤,尤其适用于脑软膜转移患者。

该试验包括 21 名患有软脑膜转移/21 种突变的患者(先前治疗线的中位数 = 3,均使用过 EGFR 靶向药物),每天接受奥希替尼治疗。其中突变8例。结果表明,证实的软脑膜ORR为33.33%,DCR达到76.19%。这是一个案例。下图 A 和 B 显示了奥希替尼增量前后软脑膜病变的变化。

6.“冲动”特罗凯:

大剂量在短时间内给药,没有统一的临床给药方案。NCCN 指南推荐“脉冲”特罗凯治疗 EGFR 软膜转移患者。

04新靶点药物或“第四代”TKI(参与临床试验)

1.U3-1402(HER3靶向药物)

2020 WCLC 报告了一项 I 期临床研究()评估 HER3 抑制剂 U3-1402(-,5.6 mg)在 EGFR-TKI 奥希替尼和铂类化疗失败后对晚期 EGFR 突变/kg)患者的安全性和治疗效果。中位治疗时间3.5个月,中位随访时间为5个月。55%的患者仍在继续治疗。疗效图瀑布图如下:1名患者达到CR,13名患者被确认为PR,3名PR患者正在等待确认。

2.单药或与第三代TKI联用,强烈挑战奥希替尼耐药性和希望!

ESMO 2020将报告EGFR突变患者单药或联合治疗的I期临床试验。45名奥希替尼耐药患者中,总体缓解率为36%,疾病控制率为60%。是目前奥希替尼耐药后最有效的方案。因此,一旦JNJ-6372上市,奥希替尼/阿美替尼联合6372将解决耐药性问题,并可能冲击一线和二线。

05 靶向药物轮换(民间做法,不强烈推荐)

奥希替尼耐药后,民间也有多种靶向药物切换方法,可通过轮转杀伤不同耐药机制的细胞群来抑制肿瘤进展。然而,该方案没有临床试验数据支持,因此不推荐。这里有两个例子。

06转化小细胞肺癌的治疗:除了结果化疗外,使用奥希替尼的病例也有效

病理转化是奥希替尼耐药的原因之一。2018年8月,哈佛大学R.教授对41名奥希替尼耐药患者进行分析,发现6名患者发生小细胞肺癌转化。这些患者的突变消失了(提示它们与小细胞无关),但一般伴有基因突变,这些基因突变常发生在TP53、RB1等小细胞中。对于这群人,治疗方案需要结合EP等小细胞肺癌化疗。患者组多次遇到此类患者,对症治疗后效果良好。

这是奥希替尼轮换疗法的一个例子。一名 61 岁女性晚期肺腺癌脑转移阳性患者,接受吉非替尼、厄洛替尼、化疗和阿法替尼治疗 4.2 年。患者右侧胸膜转移瘤发生突变(组织为腺癌),但发现右侧膈肌附近的胸膜肿瘤转化为小细胞肺癌。患者轮换使用奥希替尼和化疗(卡铂伊立替康),一个病灶进展后立即换用另一种方案,如下图所示。

参考

1. 亚当 J. 等人。和离线在 EGFR-Lung .2020

2. 2020 WCLC

2020年ESMO

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通过引入上述奥希替尼耐药?对“六次奥希替尼耐药计划后的治疗计划”的介绍有了一定的了解。米健小编建议,如果感觉身体不适,请及时到正规医院就诊,以免错过最佳治疗期,导致病情恶化。如果您想了解更多关于奥希替尼的信息,可以继续关注米健或下载米健APP!

提醒:患者一定要合理科学用药,在专业医生或药师指导下服药,根据个体情况选择合适的治疗方案。

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