本研究共纳入 27 名患者。在安全导入阶段，没有患者出现 DLT。因此，每 3 周继续 80 mg QD 和 T-DM1 3.6 mg/kg IV 输注。治疗 12 周后的 ORR 和 DCR 分别为 11% (3/27) 和 48% (13/27))。HER2 IHC 2+ 和 3+ 队列中的 DCR 为 42 % 和 53，分别为 %。中位 PFS 为 2.7 个月（95%CI：2.1-3.5）。

研究人员表示，这是首个针对 HER2 旁路耐药联合 T-DM1 和奥希替尼治疗 EGFR 突变阳性患者的试验。尽管安全性优于细胞毒性化疗，但这种治疗策略的疗效非常有限。因此，无需对该方案进行进一步的临床评估。

APG-1252联合奥希替尼的1b期研究

APG-1252是第一个在美国进入临床的Bcl-2/Bcl-XL抑制剂，由中国公司（亚盛医药）自主研发。 APG-1252 通过选择性抑制 Bcl-2 蛋白家族成员 Bcl-2 和 Bcl-XL 来恢复肿瘤细胞的程序性细胞死亡机制（凋亡），从而杀死肿瘤。 APG-1252在EGFR突变的临床前模型中与奥希替尼具有协同抗肿瘤作用。

由中山大学肿瘤医院张莉教授领导的单臂研究评估了APG-1252联合奥希替尼治疗第三代EGFR-TKI耐药的安全性、有效性和药代动力学（PK）患者。以及 II 期研究的推荐剂量 (RP2D) 的剂量扩展。在 21 天的周期中，每周一次静脉注射 160 mg 或 240 mg APG-1252 联合 80 mg 奥希替尼口服，每天一次。

结果表明APG-1252（每周静脉输注）和奥希替尼（每天口服80mg）联合治疗RP2D是安全可行的。在剂量扩展队列中的 20 名疗效可评估患者中，共观察到 3 名部分缓解，包括 2 名奥希替尼耐药的 EGFR 突变患者。 PK 分析显示，APG-1252 与奥希替尼联用的 PK 曲线与任一单药相比没有显着差异。目前，正在进行一项研究，以探索这种联合治疗对 EGFR 突变的初治和二线患者的疗效。

阿法替尼联合奥希替尼的 1 期研究

临床前研究表明，阿法替尼联合奥希替尼可消除继发耐药克隆和共存的罕见EGFR突变克隆。奥希替尼和阿法替尼双重阻断可能是克服奥希替尼耐药的潜在新方法。

由日本癌症医院牵头的一项开放标签、剂量递增的 I 期研究招募了 13 名使用奥希替尼疾病进展的晚期 EGFR 阳性患者。主要终点是确定最大耐受剂量（MTD）。次要终点包括客观缓解率 (ORR) 和生存结果。

MTD 定义为阿法替尼 30 毫克与奥希替尼 80 毫克联合。最常见的不良事件是腹泻（76.9%）、贫血（76.9%）和皮疹（69.2%）。考虑到接受 MTD 剂量联合治疗的患者中有 6%6.6% 出现剂量限制毒性（DLT）或 DLT 等效毒性，进一步研究的推荐剂量（RD）定义为阿法替尼 20 mg 联合奥希替尼 Ni 80毫克。

结果显示，在所有可评估患者中（n=12)，ORR 为 7.7% (95%CI 0.2%, 36.0 %) , 疾病控制率 (DCR) 为 46.2% (95%CI19.2%, 74.9%)。中位无进展生存期 (PFS) < @2.4 个月 (95%CI 1.4-NR)。

总之，奥希替尼和阿法替尼的联合治疗对奥希替尼耐药的 EGFR 突变具有耐受性。然而，在奥希替尼耐药的情况下，联合治疗的额外疗效可能会受到限制。研究人员表示，将在使用组织和连续采集的血浆样本进行预先计划的生物标志物分析中进一步探索联合治疗的临床益处。

总结

抗癌治疗是一个经久不衰的话题。尽管针对EGFR、ALK、ROS1等分子靶点的多代靶向药物已陆续获批用于突变患者，但肺癌患者的生存仍受限于分子靶向药物耐药性的出现。

虽然上述早期探索性研究的结果不尽如人意，但有理由相信，未来的热点将继续集中在更深入地探索靶向药物的耐药机制，开发高效、高效的靶向药物。低毒，克服耐药问题。对此，医立方Med也将继续关注。返回搜狐，查看更多